1. 微球分类
微球作为药物释放载体，常用的材料如PLLA、胶原蛋白、海藻酸钠等，具备优良的生物可降解性。
其降解时间和药物释放速率可根据需求调整，且降解产物对细胞无炎症或毒性反应。
微球一般由生物可降解或生物可消除的材料制成，避免在体内降解时引发不良反应。
微球的类型多样，包括聚合物微球、水凝胶微球和核壳微球等。
1) 聚合物微球
聚乳酸（PLA）是一种常用的药物载体材料，属于安全的高分子聚合物，适用于制备关节内注射的药物微球。
聚乳酸由乳酸聚合而成，左旋聚乳酸（PLLA）降解后会生成对人体无害的L-乳酸。
因其良好的生物相容性和可降解性，聚乳酸在医药领域应用广泛，特别作为药物缓释载体，能够在体内安全释放药物，最终被代谢清除。
2) 水凝胶微球
水凝胶材料因其良好的生物相容性、生物降解性、低免疫原性和操作简便，越来越广泛地应用于药物递送等生物医学领域。
作为药物载体，水凝胶能够最大限度地减少给药后的炎症、组织损伤或免疫反应，同时可调控药物释放速率和时间，延长药物在体内的作用，从而减少给药频次，提高治疗效果。
常见的水凝胶材料包括明胶、丝素蛋白、海藻酸盐和壳聚糖等。
3) 核壳微球
核壳微球是一种由核心和外壳两部分组成的微小颗粒，通常由不同材料构成，能够结合内外材料的特性，实现单一材料无法具备的功能。
其独特的结构使其在制药和生物医学领域具有广泛应用，包括细胞封装、细胞研究、靶向药物传递、药物控制释放、食品工业、催化及环境监测等。
核壳微球能将药物封装在不同层次中，实现顺序释放。
具有高聚物核和水凝胶壳的核壳微球，能提高药物的载药效率，且壳层延缓药物的释放。
核壳结构的亲水性优于纯高聚物核，能更好地分散在溶液中，通过注射器精准递送至关节腔，实现微创治疗，减少创伤。
与纯水凝胶微球相比，核壳微球在力学承载能力上更强，同时通过调节材料成分和结构，可以精确控制药物释放速率，以满足不同药物的需求。
2. 制备方法
1) 乳化-溶剂挥发法
乳化-溶剂挥发法通过机械搅拌，将含有载体材料和药物的有机溶剂分散于与之不混溶且易挥发的分散相中，形成乳液。
随着分散相的挥发，载体材料固化，最终形成缓释微球。
该方法分为单乳法和复乳法。
单乳法包括W/O、O/W、O/O三种体系，分别适用于水溶性药物、不溶于水的药物和亲脂性药物。
复乳法则主要用于不稳定药物，如多肽和蛋白质类药物。
虽然乳化-溶剂挥发法工艺简单、技术成熟，但在实际操作中仍需根据药物性质调整工艺参数和固化方式，以达到最佳效果。
2) 喷雾干燥法
喷雾干燥法的原理是将药物和载体材料溶解在低沸点有机溶剂中，利用雾化器将溶液雾化，并同时喷入高温惰性气体（如氮气）中。
此过程中，有机溶剂挥发，雾滴收缩并固化，最终形成微球。
该方法操作简便、快速，减少了人为误差，且所需溶剂量较少，制得的微球分布均匀、包封率高，适用于多肽、蛋白质等药物。
然而，喷雾干燥法对温度控制要求较高，且雾化过程中可能会导致部分材料损失。
3) 相分离法相分离法
相分离法是将有机非溶剂、无机盐或脱水剂加入药物与载体材料的混合液中，通过调节温度促使药物与载体材料析出，形成载药液滴，经过固化和干燥后形成缓释微球。
该方法无需大型设备，适用于亲水性药物，且能形成多层结构。
但是过程较为复杂，且需要使用大量有机溶剂，可能导致微球中残留较多有机溶剂。
4) 超临界流体技术
超临界流体技术在微球制备中应用广泛，主要通过在超临界流体环境中将药物与载体材料形成过饱和状态，随后通过调节温度和压力降低饱和度，促使微球析出。
该方法制备条件温和，有机溶剂残留较少，特别适合热敏感和易挥发的药物。
5) 膜乳化法
膜乳化法包括直接膜乳化法和快速膜乳化法。
直接膜乳化法通过施加一定压力，将药物和载体材料形成的分散相透过微孔滤膜，形成乳滴，随后固化和干燥形成微球。
这种方法能制得球径均匀的微球，但生产规模小，制备速度较慢。
快速膜乳化法则是在传统乳化法得到的初乳液基础上，利用较高压力将其分成粒径更小、分布更窄的液滴，从而制得微球。
此方法速度快、能耗低、条件温和，适合大规模生产，但制得的微球球径不一，且膜孔容易粘附连续相和分散相，清洗较为麻烦。
6) 液滴微流控技术
Droplet Microfluidics是一种新兴的缓释微球制备方法，通过微通道精确控制微体积流体。
该技术利用两种互不相溶的液体——分散相和流动相，在几十至几百微米的通道内，通过流体剪切力、压力和表面张力等外力作用，形成均匀分布的单分散微球。
通过调节两相的流速，可以实现不同粒径的微球制备。该方法操作简便，能够灵活调节微球的球径大小，体系封闭且实验安全性高。
7) 热熔挤出研磨法
热熔挤出研磨法包括热熔挤出和研磨两个过程，将药物、载体材料以及增塑剂等辅料经过熔融混合后，设定压力通过筛板挤出，冷却成均匀分布的条状，研磨制得微球。
该法不需要使用有机溶剂，处理简便，产率高、包封率好。
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