微流控芯片在皮肤领域研究中的应用

微流控技术在药物递送、即时检测、细胞分选和器官芯片等领域有广泛应用。

液滴微流控芯片、灵敏的传感芯片以及能够操控细胞和细胞微环境的器官芯片为以下方面提供了新机会：制备可控且均匀的微米或纳米制剂、健康监测和体外模拟皮肤状态。

经皮给药作为继口服和注射之后的第三大给药系统，避免了口服药物降解和注射带来的疼痛问题；但同时也面临药物选择范围窄、透皮效果差和生物利用度低等挑战。

微流控芯片在药物经皮递送中的应用

药物载体的制备

在经皮给药系统中，粒径大小和制剂稳定性直接影响药物能否透过皮肤到达局部组织或进入血液循环，从而发挥药效。

搅拌、振荡等常规方法对混合过程缺乏精确控制，容易导致颗粒聚集、粒度分布不均匀、批次间差异大等问题。

微流控技术则具有显著优势，可以精确调节粒径，改善微粒分散性，提高制剂稳定性。因此，液滴微流控芯片越来越多地用于制备透皮药物载体。

微乳

微乳是一种透明或半透明的热力学稳定体系，具有较强的皮肤递送能力。然而，目前微乳主要通过手动混合和涡旋混合等传统方法制备，无法精确控制液滴粒径及其分布。

实际上，单乳液和多重乳液载体的生产可以通过微流体交叉流、流动聚焦和共轴流的组合来实现。通过利用剪切应力与不混溶流体之间的界面张力的相互作用，可形成液滴。

据相关报道，利用微反应器生产的微乳在不同批次中都能观察到20-40nm的液滴，且所得凝胶的真皮通量远高于市售乳膏制剂。

聚合物颗粒

可生物降解微球聚合物作为注射剂载体日益受到关注。研究人员利用微流控装置制造出具有优良形态特征的微球，显著减轻了皮下注射后的不良反应。

通过流动聚焦微流控装置，已经成功制备出粒径在26.6-161μm之间的PCL微球，这些微球不仅形态优良，还能有效减轻皮下注射后的不良反应。

此外，结合3D打印技术的微流控芯片制备出小尺寸、粒度分布窄且长期稳定的纳米粒。通过以兔和大鼠为模型的试验结果显示，这些纳米粒不会引起皮肤红斑等刺激性反应，并能有效治疗痤疮。

脂质体

脂质体是一种由生物相容性和可生物降解脂质组成的纳米囊泡结构，能够包裹亲水性、亲脂性和两亲性药物，在皮肤局部递送方面具有巨大潜力。

然而，传统方法制备的脂质体粒径大且不均匀，导致稳定性差。微流体技术平台克服了这些缺点，因而受到广泛关注。

利用微流控装置可以生产适用于药妆领域的含维生素脂质体，其包封率和载药量均较高。脂质体在体外皮肤渗透试验中显示出显著优势，其皮肤渗透能力是溶液的几十倍。

微针

除了制造复杂的药物载体，微流控芯片还可以直接递送活性分子到达目标部位，增加药物的局部可用性并减少不良反应。

在利用微流控芯片开发的无载体透皮给药平台中，微针应用较为广泛。该装置的储液器含有一个接口，用于释放或提取液体，微针长度设计为能穿透表皮但不触及痛觉神经，既能促进药物渗透又避免注射部位的疼痛。

使用软光刻和3D打印技术，开发了一种通过佩戴者的动脉脉动驱动的多层微流控芯片，并与3D打印的微针阵列结合，实现无痛药物递送。

微流控芯片在经皮检测中的应用

弹性材料和改造后的聚合物材料具有柔性，能够在应力消除后恢复原状，因此常用于刚性微通道的微阀、微型混合器和微型分离器。

随着材料科学和电子技术的发展，柔性微流控芯片应用广泛，特别是在皮肤可穿戴式微流控芯片的生物液体监测方面取得了重大进展。

生物液体通常来源于血液、汗液、间质液、唾液和泪液，其中汗液是最常用的分析物。通过监测汗液中营养物质和代谢物的浓度变化，微流控芯片还可以评估临床风险。

微流控皮肤芯片

药物开发和精准医疗的发展依赖于药物检测技术的进步。然而，用于临床前测试的模型动物无法完全体现人体的复杂性，并且动物试验存在伦理和监管问题，因此迫切需要建立体外替代物来模拟人类皮肤系统。

然而，皮肤的复杂性阻碍了许多体外模型的发展。2D细胞培养技术历史悠久、操作简便，但由于其单层生长方式和缺乏细胞外基质，无法模拟细胞间或细胞与基质之间的相互作用和信号通路。

3D细胞培养弥补了这些缺陷，增强了生理相关性，但仍不能高度模拟分子的动态运输、血管生成及人体组织的复杂性。

目前，微流控皮肤芯片（skin-on-a-chip，SoC）被认为是有前途的体外皮肤替代物，原因在于：

①可驱动流体灌注，清除细胞产生的废物并提供新鲜培养基，从而延长体外细胞的寿命；

②流体流动产生的循环拉伸和剪切应力，以及可控基材的刚度，可模拟细胞所受的生理相关机械力作用；

③可引入灌注血管，进一步提升模型的复杂性和真实性。

用于药物开发的 SoC 平台

用于检测的SoC平台通常通过在芯片中引入皮肤活检样本或人类皮肤等效物（human skin equivalents，HSE），或直接在芯片中生成皮肤模型。

一些实验室在微流控芯片中培养人成纤维细胞和角质形成细胞，用于考察索拉非尼对皮肤的不良反应以及辅酶Q10的药效作用，所得试验结果与药物的临床药理活性相符。尽管SoC平台尚未被广泛采用，但其在药物开发中的应用正在不断探索和发展。

皮肤病建模

皮肤脉管系统不仅影响物质的经皮渗透和对刺激物的反应，还参与多种病理反应，包括急性或慢性炎症性疾病、肿瘤生长、恶性黑色素瘤转移和伤口愈合。

因此，生成皮肤脉管系统对于模拟皮肤的病理和生理状况非常重要。尽管采用微流控SoC平台进行皮肤病建模仍处于起步阶段，但在制造血管化皮肤模型和测试皮肤刺激性方面已取得成功。